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Meccanismi d'azione ed attività antitumorale delle tiopoietine.

I modificatori della risposta biologica con attività antitumorale, cioè quel gruppo di sostanze normalmente presenti in natura che esercitano il loro effetto mediante la stimolazione dei meccanismi di difesa dell'ospite, sono destinati ad acquistare uno spazio sempre maggiore in campo oncologico. A questa grande famiglia appartengono già numerose molecole quali citochine, interleuchine, interferoni ed i fattori di crescita emopoietici.

Ultima nata di questa classe di sostanze è la famiglia delle tiopoietine, sostanze analoghe di metaboliti chiave intracellulari, tra cui il glutoxim ® o BAM 002 ed il molixan ® o BAM 205, le cui principali indicazioni terapeutiche sono rispettivamente la cura dei tumori e delle epatiti croniche attive da virus dell'epatite B e dell'epatite C. Grazie alla spiccata attività epatoprotettiva il molixan trova comunque indicazione primaria anche nelle neoplasie, in particolare quelle con lesioni primitive o secondarie a carico del fegato.

La formula chimica del principio attivo del glutoxim, argomento principale di questo lavoro, è: sale disodico di bis-(γ -L-glutamil)-L-cisteinil-bis-glicina. Per ulteriori notizie vedi anche "Farmacocinetica del Glutoxim".

 Per le caratteristiche, meccanismi d'azione e quant'altro riguardante il molixan rinviamo ad altri articoli di questo sito.

Il glutoxim è un derivato del glutatione. Questa sostanza è normalmente contenuto all'interno di tutte le cellule del corpo umano ed è responsabile del mantenimento dello stato ossidoriduttivo intracellulare. Il glutoxim, al pari del glutatione esercita un importante attività nel mantenimento di tale equilibrio cellulare. La forma attiva del glutoxim è allo stato ossidato ed il surplus che eccede i fabbisogni cellulari è disponibile per altre attività biologiche ed in particolare per la modulazione di alcuni processi metabolici intracellulari che svolgono un ruolo essenziale nella regolazione genetica e metabolica delle cellule. La complessità e l'importanza di tali processi metabolici è tale da controllare numerosi eventi cellulari tra cui la stimolazione e la modulazione immunitaria, la proliferazione e la differenziazione cellulare in particolare sulle cellule ad elevato turnover, come le cellule ematiche.

Infatti, grazie alla notevole affinità del glutoxim con le cellule degli organi linfoidi centrali e del tessuto linfatico in genere, alla sua attività stimolante i processi emopoietici ed immunopoietici ed alla capacità di attivare i sistemi di fagocitosi anche negli stati di immunodeficienza, il farmaco induce l'aumento del numero dei monociti e dei linfociti nel sangue periferico ed il potenziamento delle capacita dei macrofagi tessutali.

Una caratteristica peculiare del glutoxim, e delle tiopoietine in generale, è quella di avere una doppia e differente azione sulle cellule normali e su quelle neoplastiche: infatti mentre sulle cellule normali agisce mediante uno stimolo proliferativo-differenziativo, sulle cellule tumorali stimola l'attivazione dell'apoptosi, cioè della morte programmata, determinando pertanto una maggiore sensibilità delle stesse cellule malate ai farmaci ed agli agenti fisici normalmente utilizzati per eliminarle. Quindi, mentre da un lato il glutoxim protegge le cellule sane dagli effetti collaterali dei farmaci chemioterapici e ne stimola la proliferazione e la differenziazione, dall'altro aumenta il numero di cellule malate che vengono uccise da un trattamento specifico.

Le caratteristiche essenziali del glutoxim, che si manifestano mediante un' azione sui secondi messaggeri responsabili della trasduzione dei segnali dalla membrana al nucleo della cellula, sono:

  1. azione immunomodulatrice ed immunostimolante, tramite:
  1. induzione alla produzione di numerose citochine ed interleuchine (IL) quali IL-1β , IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, Interferone alfa e gamma, Tumor Necrosis Factor, Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor ed Eritropoietina;
  2. riproduzione degli effetti di IL-2 tramite l'induzione all'espressione dei recettori per l'IL-2 stessa;
  1. attività stimolante l'emopoiesi tramite la produzione di alcune delle citochine sopra menzionate;
  2. attività stimolante la fagocitosi anche nelle condizioni di immunodeficienza;
  3. induzione dell'apoptosi p53 dipendente, ma anche utilizzando una via non p53 dipendente. In tale maniera si ottiene la morte cellulare anche nelle cellule tumorali il cui gene p53 è danneggiato.

Ricordiamo per inciso come gli stessi fenomeni proliferativi e differenziativi indotti sulle cellule normali dal glutoxim trovino un fenomeno iniziante a livello genetico nell'attivazione delle proteine Ras. Il glutoxim può pertanto essere classificato a ragione come un immunomodulatore metabolico con attività inducente la produzione di numerose citochine e fattori di crescita emopoietici ed essere considerato alla stregua di un induttore di immunità antitumorale.

Sulla base dei meccanismi d'azione sopra esposti possiamo dire che il glutoxim trova indicazione nel trattamento, in associazione alla terapia tradizionale, delle neoplasie solide ed ematologiche:

  1. per eliminare o ridurre significativamente la tossicità delle terapie antitumorali tradizionali;
  2. per aumentare la sensibilità delle cellule neoplastiche a tali terapie e ridurre la possibilità di comparsa del fenomeno della farmacoresistenza;
  3. per diminuire l'entità di una farmacoresistenza precedentemente indotta facendo tornare sensibili ai trattamenti cellule che non lo erano più;
  4. per stimolare l'attività del sistema immunitario del paziente neoplastico che è di regola un immunocompromesso.

Ricordiamo che buona parte del successo della chemioterapia dipende dalla capacità del paziente di sopportarne gli effetti collaterali e dal tempo che intercorre tra l'inizio di tale trattamento e la comparsa di resistenza da parte delle cellule malate alla terapia stessa. Pertanto la combinazione di una chemioterapia o di una radioterapia con il glutoxim, determinando una migliore tolleranza agli effetti collaterali ed una migliore risposta ai farmaci chemioterapici, aumenta la possibilità di ottenere risultati positivi. Inoltre, riducendo la tossicità sul sistema emopoietico, tossicità che è spesso limitante nell'uso di queste terapie, il glutoxim può permettere il mantenimento dei ritmi previsti dai protocolli chemioterapici ed, in alcuni casi, anche di modificare l'intensità di dose, concetto tanto importante e spesso tenuto in scarsa considerazione nella programmazione delle chemioterapie.

I risultati ottenuti dall' associazione chemioterapia e glutoxim nei pazienti oncologici dimostrano un significativo aumento dell'efficacia antitumorale della chemioterapia che coincide con la stimolazione dell'immunità cellulo-mediata, nonché con l'attivazione del sistema macrofagico in grado di inibire un eventuale ulteriore metastatizzazione. Accanto a ciò, e forse più importante, si osserva una migliore tollerabilità del paziente nei confronti della chemioterapia, nonché un più rapido recupero delle condizione di immunodepressione  successiva alla chemioterapia ed una minore gravità delle manifestazioni di neuro-, nefro, cardio- ed epatotossicità

La via di somministrazione del glutoxim è rigorosamente parenterale endovenosa, intramuscolare o sottocutanea, ma in alcuni casi può essere utile una somministrazione intrapleurica od intraepatica. Il metabolismo è caratterizzato da una captazione massima da parte del fegato, del rene e degli organi emo- ed immunopoietici e minima da parte del tessuto adiposo. Dopo questa fase il farmaco viene catabolizzato dai sistemi enzimatici cellulari e degradato in vari cataboliti che, o entrano nel metabolismo energetico della cellula, o vengono eliminati attraverso il rene.

Il glutoxim non possiede effetti collaterali significativi: in rari casi (meno del 5% dei pazienti trattati secondo l'esperienza dell'autore) è stata osservata febbricola dopo la somministrazione del prodotto rapidamente regredita dopo l'assunzione di un qualunque farmaco anti febbre; talora è osservabile dolore al sito di iniezione soprattutto nelle somministrazioni peritumorali o negli spazi linfatici (in questi casi conviene far precedere la somministrazione del farmaco da qualche millilitro di anestetico locale); non ho personalmente mai osservato casi di reazioni allergiche al prodotto.

Da quanto detto risulta chiaro come l'associazione del glutoxim con la chemioterapia, oltre a fornirci la possibilità di avere un nuovo supporto immunologico durante il trattamento, ci permetterà da un lato di concentrare l'azione della stessa chemioterapia in maniera più selettiva sulle cellule tumorali e dall'altro, proteggendo le cellule normali, di migliorare la qualità della vita e la tollerabilità del paziente alle terapie antitumorali. Nei pazienti non più trattabili con le terapie tradizionali, il glutoxim rallenta la velocità di crescita della malattia e riduce contemporaneamente i sintomi correlati, migliorando decisamente la qualità di vita del paziente.

Dott. Giorgio Castello

Via A. Cecchi, 19/9

16129 – Genova

Tel: 010589495

Cellulare: 335.628.34.24

e-mail: castello@tiopoietine.info

 

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